HIV感染患者隐球菌抗原筛查的CD4阈值

隐球菌脑膜炎是HIV/AIDS患者最常见的机会性感染之一。隐球菌抗原筛查可在数周前检测到无症状的隐球菌脑膜炎。对HIV感染患者进行隐球菌抗原早期筛查和针对性的抢先治疗，可以显著降低隐球菌脑膜炎的发病率和患者的死亡率。 

常规隐球菌抗原筛查和目标性氟康唑抢先治疗对启动抗逆转录病毒治疗（ART）前CD4＜100 cells/uL HIV感染患者的影响

研究对涉及ART前CD4＜100 cells/uL HIV感染患者血清隐球菌抗原筛查和抢先治疗的31篇文献进行了meta分析，以评估患者的隐球菌抗原阳性率、隐球菌抗原阳性患者中无症状隐球菌脑膜炎的流行率、隐球菌脑膜炎的发病率和筛查患者的全因死亡率。 

CD4＜100 cells/uL HIV感染患者血隐球菌抗原的合并阳性率为6%。无症状隐球菌脑膜炎在隐球菌抗原阳性患者中的流行率为33%。

 1年随访期内，未进行抢先治疗的情况下，隐球菌抗原阳性患者的隐球菌脑膜炎发病率明显高于隐球菌抗原阴性的患者：21.4% vs. 0.4%。而针对性的800mg/天氟康唑抢先治疗可将隐球菌抗原阳性患者的隐球菌脑膜炎发病率降至5.7%。（表1） 

排除抢先治疗前已确诊的无症状隐球菌脑膜炎后，隐球菌抗原阳性患者腰穿后启动800mg/天氟康唑抢先治疗可将隐球菌脑膜炎的发病率显著降至与隐球菌抗原阴性患者相似的水平（0%和0.4%）。 

表1 | 隐球菌脑膜炎发病率

隐球菌抗原筛查后，未进行抢先治疗的情况下，隐球菌抗原阳性患者的全因死亡率明显高于隐球菌抗原阴性患者：39.7% vs. 13.9%。而针对隐球菌抗原阳性患者进行800mg/天氟康唑抢先治疗可将其总体死亡率降至17.4%，但隐球菌抗原阳性患者的死亡风险仍是隐球菌抗原阴性患者的2倍多。（表2）

表2 | 全因死亡率

对CD4 100-200 cells/uL HIV感染患者进行隐球菌抗原筛查的结局

对2018年1月-2019年1月博茨瓦纳-哈佛HIV参比实验室的患者进行队列研究，纳入之前未患隐球菌脑膜炎、CD4＜200 cells/uL的HIV感染患者，评估和比较对CD4≤100 cells/uL和CD4 101-200 cells/uL患者进行隐球菌抗原筛查的结局。 

其中，68%的隐球菌抗原筛查患者来自于CD4 101-200 cells/uL人群。

将CD4筛查阈值提高到200 cells/uL后，42%的隐球菌抗原阳性患者来自于CD4＞100 cells/uL人群。 

CD4≤100 cells/uL隐球菌抗原阳性患者的6个月全因死亡率比CD4 101-200 cells/uL患者显著升高（21.4% vs. 3.2%；假定失访患者死亡，26.7% vs. 9.1%）。隐球菌抗原血症患者的死亡风险是隐球菌抗原阴性患者的3倍左右，与CD4计数分层无明显相互作用。（图1）

图1 | 不同CD4计数分层、隐球菌抗原阳性或阴性患者的生存率

晚期HIV感染患者ART开始时隐球菌抗原筛查和社区早期依从性支持

2012年9月-2013年10月在坦桑尼亚和赞比亚进行了一项开放标签、随机对照研究，入组1001位 CD4 <200 cells/uL、未启动ART的HIV感染患者 （年龄≥18岁），随机分配到对照组（Standard care，标准诊所治疗）和干预组（Clinic plus community support，标准诊所治疗+社区支持，包含血清隐球菌抗原筛查和对抗原阳性患者进行抗真菌治疗，以及启动ART后的前四周内每周对患者进行家访），评估其12个月全因死亡率。 

如假定12个月内失访患者均存活，134/1001（13%）的干预组患者和180/998（18%）的对照组患者死亡。干预组比对照组的死亡率降低了28.4%。（表3）

表3 | 启动ART后12个月患者的全因死亡率

107/314（34%）的死亡发生在随访的1个月内。

不同CD4计数分层分析：CD4＜50 cells/uL的患者干预组比对照组的死亡率降低19.8%；CD4≥50cells/uL的患者干预组比对照组的死亡率降低35.3%。（图2）

图2 | 总体全因死亡率、不同CD4计数分层和不同隐球菌抗原状态患者的全因死亡率

隐球菌抗原阳性患者的死亡率比隐球菌抗原阴性患者死亡率高。（表4）

表4 | 干预组：不同隐球菌抗原状态患者的死亡率

隐球菌抗原筛查和抢先治疗以及启动ART后给与短期的依从性支持可以大幅降低非洲HIV感染患者的死亡率。

HIV感染患者隐球菌抗原筛查的CD4阈值-系统性回顾和meta分析

研究检索并分析了60篇涉及CD4计数隐球菌抗原阳性率的文献。其中，CD4≤100 cells/uL患者隐球菌抗原血症的合并流行率为6.5%，CD4 101-200 cells/uL患者隐球菌抗原血症的合并流行率为2%。CD4≤200 cells/uL的患者中，18.6%的隐球菌抗原阳性病例来自于CD4 101-200 cells/uL人群。住院患者的隐球菌抗原流行率（9.8%）高于门诊患者（6.3%）。CD4≤100 vs. CD4 101-200 cells/uL隐球菌抗原阳性流行率比值比为2.46（21篇文献）。（图3）

图3 | 隐球菌抗原流行率比值比（CD4≤100 cells/uL vs. 100-200 cells/uL）

支持目前在HIV感染患者中筛查CD4≤100 cells/uL人群的隐球菌抗原，同时可以考虑将筛查阈值提高至CD4≤200 cells/uL。

参考文献：

[1]Elvis Temfack, Jean Joel Bigna, Henry N. Luma, et al. Impact of routine cryptococcal antigen screening and targeted pre-emptive fluconazole therapy in antiretroviral naive HIV-infected adults with less than 100 CD4cells/uL: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2019; 68(4): 688-698.

[2]Mark W. Tenforde, Thandi Milton, Ikanyeng Rulaganyang, et al. Outcomes of reflex cryptococcal antigen (CrAg) screening in HIV-positive patients with CD4 counts of 100-200 cells/uL in Botswana. Clin Infect Dis. 2020;ciaa899.

[3]Sayoki Mfinanga, Duncan Chanda, Sokoine L Kivuyo, et al. Cryptococcal meningitis screening and community-based early adherence support in people with advanced HIV infection starting antiretroviral therapy in Tanzania and Zambia: an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2015;385(9983):2173-82.

[4]Nathan Ford, Zara Shubber, Joseph N Jarvis, et al. CD4 Cell Count Threshold for Cryptococcal Antigen Screening of HIV-Infected Individuals: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2018; 66(suppl_2): S152-S159.