HIV相关隐球菌脑膜炎

隐球菌脑膜炎是HIV/AIDS患者最常见的机会感染之一，病死率高，预后较差。全球每年HIV/AIDS患者中有22万隐球菌脑膜炎新发病例，其中73%来自撒哈拉以南非洲，19%来自亚太地区^[1]。全球每年隐球菌脑膜炎的死亡病例超过18万。隐球菌脑膜炎与15%的AIDS患者死亡有关。资源有限地区HIV感染患者隐球菌脑膜炎的病死率高达39.5%-78%^[2]。

隐球菌抗原筛查和抢先治疗

隐球菌感染早期可能无症状，仅表现为血隐球菌抗原阳性，即无症状的隐球菌抗原血症。一项基于60篇文献关于HIV感染患者隐球菌抗原筛查CD4计数阈值的meta分析表明，HIV感染患者CD4＜100 cells/mL的隐球菌抗原血症合并流行率为6.5%，CD4 101-200 cells/mL的隐球菌抗原血症合并流行率为2%^[3]。研究表明34%的无症状隐球菌抗原血症患者患有隐球菌脑膜炎^[4]。隐球菌抗原筛查可提前平均22天发现无症状的隐球菌感染^[5]。

同时隐球菌抗原滴度对隐球菌脑膜炎和病死率也有预测价值^[6]。研究表明HIV感染患者血浆隐球菌抗原滴度≤1:80发展为脑膜炎的可能性极低。血清或血浆隐球菌抗原滴度升高到1:160、320至640时，中枢神经系统受累的可能性增加。隐球菌抗原滴度≥1:1280时有普遍的中枢神经系统受累。无症状隐球菌抗原阳性患者的生存率随着血浆隐球菌抗原滴度升高而降低。隐球菌抗原滴度≥1:160与病死率升高相关，即使已经给与抢先治疗。

图1 | 埃塞俄比亚、南非、坦桑尼亚和乌干达HIV感染患者无症状隐球菌抗原血症的滴度和生存率

HIV感染并发隐球菌脑膜炎的患者脑脊液通常有较高的真菌载量，更易发生播散性感染，累及肺、皮肤、血液系统、骨骼、淋巴结等。对HIV感染CD4＜100 cells/mL的患者启用隐球菌抗原筛查和抢先治疗，可使隐球菌脑膜炎的发病率从21.4%降至5.7%，治疗成本也大幅降低^[7]。与CD4＜100 cells/uL类似，对CD4 101-200的HIV感染患者进行隐球菌抗原筛查和抢先治疗，也可进一步降低隐球菌脑膜炎的发病率和死亡率。

筛查方法

隐球菌脑膜炎常见的临床表现有头痛（87%）、发热（74%）、脑膜刺激征（67%）和呕吐（61%）等^[8]。26%的病例存在精神状态异常。许多病例发展为颅神经损伤。抗真菌治疗后，大约1/4的患者发展出视神经损伤，如视力减退。临床表现不典型，容易被误诊。

隐球菌感染常用的检测方法有墨汁染色、培养和隐球菌抗原检测。墨汁染色快速经济、操作简便，但在发病早期真菌载量较低，无法及时发现隐球菌有可能造成一定程度的误诊或漏诊。培养是隐球菌脑膜炎确诊的金标准，同时定量培养可以进行疗效评价，对预后有提示作用。但是培养往往耗时较长，也会对诊断造成一定程度的延误。隐球菌抗原检测（胶体金法）因其较高的敏感度和特异度、操作简便、检测快速等优势成为目前的主流筛查方法。

筛查策略

WHO HIV感染成人、青少年、儿童隐球菌病诊断、预防和管理指南

对怀疑有早期隐球菌脑膜炎症状的HIV感染成人、青少年和儿童，推荐立即腰穿并测量脑脊液压力和筛查隐球菌抗原作为首选的诊断方法（成人和青少年，强烈推荐，中等质量证据；儿童，低质量证据）。

如可进行腰穿：

1、如有隐球菌抗原检测试剂盒（胶体金法或乳胶凝集法），首选腰穿后进行脑脊液的隐球菌抗原检测（成人和青少年，强烈推荐，中等质量证据；儿童，低质量证据）。

2、如没有隐球菌抗原检测试剂盒，首选腰穿后对脑脊液进行墨汁染色（成人和青少年，强烈推荐，中等质量证据；儿童，低质量证据）。

如无法立即腰穿或存在禁忌症：

1、如有隐球菌抗原检测试剂盒，首选对血清、血浆或全血进行隐球菌抗原检测（成人和青少年，强烈推荐，中等质量证据；儿童，低质量证据）。

2、如没有隐球菌抗原检测试剂盒，立即进一步检查并采取合适的治疗（成人和青少年，强烈推荐，中等质量证据；儿童，低质量证据）。

表1 | 隐球菌脑膜炎诊断方法汇总^[9]

在HIV感染成人和青少年患者中，推荐在启动或重新启动ART前进行隐球菌抗原筛查和对隐球菌抗原阳性的患者进行抢先治疗，预防发展为侵袭性的隐球菌病。推荐对CD4计数＜100 cells/mm³（强烈推荐，中等质量证据）的HIV感染患者进行隐球菌抗原筛查，并且可以考虑更高的CD4计数阈值至＜200 cells/mm³（条件性推荐，中等质量证据）。

艾滋病患者隐球菌感染筛查浙江省专家共识

浙江省医学会热带病和寄生虫病分会艾滋病学组于2019年6月发布了《艾滋病患者隐球菌感染筛查浙江省专家共识》^[10]，对于隐球菌感染筛查的意义、方法、策略和筛查后的治疗策略均进行了详细的阐述。

推荐意见有：

（1）CD4+T 淋巴细胞数＜200个/mL的艾滋病患者应进行隐球菌抗原筛查；

（2）侧向免疫层析法为艾滋病患者隐球菌感染筛查的首选方法；

（3）血隐球菌抗原筛查阳性的艾滋病患者需进行脑脊液隐球菌抗原检测；

（4）条件的地区可开展血隐球菌抗原滴度检测；

（5）无症状的隐球菌抗原血症的艾滋病患者进行抢先的氟康唑抗隐球菌治疗；

（6）隐球菌抗原阳性，同时脑脊液隐球菌抗原阳性、隐球菌败血症、肺隐球菌病和其他部位隐球菌病的艾滋病患者，按相关指南进行规范抗隐球菌治疗。

图2 | 艾滋病患者隐球菌抗原筛查流程图

参考文献：

[1]Radha Rajasingham, Rachel M Smith, Benjamin J Park, et al. Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. Lancet Infect Dis. 2017; 17: 873-81.

[2]Estelle Pasquier, John Kunda, Pierre De Beaudrap, et al. Long-term Mortality and Disability in Cryptococcal Meningitis: A Systematic Literature Review. Clinical Infectious Diseases. 2018; 66(7): 1122-32 .

[3]Nathan Ford, Zara Shubber, Joseph N Jarvis, et al. CD4 Cell Count Threshold for Cryptococcal Antigen Screening of HIV-Infected Individuals: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2018; 66(suppl_2): S152-S159.

[4]Rachel M. Wake, Erika Britz, Charlotte Sriruttan, et al. High Cryptococcal Antigen Titers in Blood Are Predictive of Subclinical Cryptococcal Meningitis Among Human Immunodeficiency Virus-Infected Patients. Clin Infect Dis. 2018; 66: 686-692.

[5]Neil French, Katherine Gray, Christine Watera, et al. Cryptococcal infection in a cohort of Ugandan adults. AIDS. 2002; 16(7): 1031-1038.

[6]Radha Rajasingham, Rachel M. Wake, Tafese Beyene, et al. Cryptococcal Meningitis Diagnostics and Screening in the Era of Point -of-Care Laboratory Testing. Journal of Clinical Microbiology. 2019; 57(1): e01238-18.

[7] Elvis Temfack, Jean Joel Bigna, Henry N. Luma, et al. Impact of routine cryptococcal antigen screening and targeted pre-emptive fluconazole therapy in antiretroviral naive HIV-infected adults with less than 100 CD4 cells/uL: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2019; 68(4): 688-698.

[8]C. Yuchong, C. Fubin, C. Jianghan, et al. Cryptococcosis in China (1985-2010): Review of Cases from Chinese Database. Mycopathologia 2012; 173: 329-335.

[9]WHO Guidelines for the diagnosis, prevention and management of cryptococcal disease in HIV-infected adults, adolescents and children.

[10]浙江省医学会热带病和寄生虫病分会艾滋病学组. 中华临床感染病杂志. 2019; 12(3): 161-167.