肺隐球菌病

隐球菌广泛存在于环境的土壤和树木中。通常人类吸入环境中的隐球菌孢子或酵母细胞后，隐球菌可在其呼吸道定植，感染可能表现为无症状。隐球菌可能被宿主清除，也可能进入潜伏期。一旦宿主免疫功能低下，则可能激活隐球菌，进一步发展为系统性疾病。

隐球菌主要感染免疫功能低下人群，尤其是HIV患者。但隐球菌病在免疫正常宿主中的发病率也在不断上升。隐球菌的首要入侵部位一般是肺部。由于其嗜中枢性，隐球菌也可能播散到中枢神经系统，进而发展为隐球菌脑膜炎或脑膜脑炎，预后较差，病死率高。中国近二十年肺隐球菌病病例持续增长。有研究表明中国肺隐球菌病中免疫正常宿主的比例约为40%~60%^[1-3]。

临床表现和影像学特征

肺隐球菌病的症状缺乏特异性，常表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热等；也有相当比例的患者表现为无症状，严重的也可能发生呼吸衰竭（表1）^[4]。常见的CT影像学表现主要为结节、浸润和空洞。由于肺隐球菌病有相当比例的患者无症状或症状较轻且缺乏特异性，影像学表现也缺乏特异性，常被漏诊或误诊为肺癌、肺结核、细菌性肺炎和其他一些肺部真菌感染。

表1 | 肺隐球菌病的临床表现

病原学检查

对肺隐球菌病的病原学检查主要基于镜检和培养、组织病理学和抗原检测。 

痰、BALF、胸水或肺活检组织可以用于镜检或培养。病原体数量、针吸穿刺的量、真菌和细菌混合感染、既往抗真菌用药、培养时间等均可影响肺组织培养。培养所需时间往往较长，且样本易被污染。 

组织病理学与培养相比，可以提供快速、特有的诊断。肺组织可在术中、CT引导经皮肺活检、经支气管肺活检或电视辅助胸腔镜肺活检获得。CT引导的经皮肺活检相对更简单且侵入性较小。获得的组织可以通过过碘酸-雪夫染色或六胺银等特殊染色以提高隐球菌的检出率。 

目前常用的隐球菌抗原检测方法主要有乳胶凝集法和胶体金免疫层析法。与培养和组织病理学检查相比，隐球菌抗原检测具有快速、简便等优势，且敏感性、特异性较高。但是与播散性隐球菌病相比，孤立性肺隐球菌病血清隐球菌抗原阴性较为常见（8% vs. 48%），而血清隐球菌抗原滴度≥1:64则在播散性隐球菌病中更常见^[5]。 

Zhou等^[6]回顾分析了89例经肺组织培养分离出隐球菌和/或组织病理学发现隐球菌肉芽肿确诊的非HIV肺隐球菌病患者的医疗记录，比较了隐球菌抗原检测、组织病理学、培养和镜检对肺隐球菌病的诊断性能。研究发现93.3%（83/89）的肺隐球菌病患者血清隐球菌抗原检测阳性，平均滴度为1:128。其中隐球菌抗原检测阴性的6例患者，经组织病理学确诊2例，培养确诊4例。组织病理学发现86.5%（77/89）的患者有隐球菌肉芽肿，剩余12例样本未发现隐球菌肉芽肿，但培养均有新生隐球菌生长。70.8%（46/65）患者的病变组织有新生隐球菌生长。而只有51.2%（21/41）患者的呼吸道分泌物镜检中发现隐球菌。（结果见表2）

表2 | 肺隐球菌病不同检测方法的诊断性能

血清隐球菌抗原检测肺隐球菌感染灵敏、快速，但是存在对孤立性肺隐球菌病诊断敏感性不足的限制。当患者隐球菌抗原检测阴性时，组织病理学和培养的结果对疾病进一步确诊有帮助。组织病理学是确诊肺隐球菌病的重要手段，而病变组织培养是组织病理学无法提供确定结果时的必要补充手段，在可行时都应进行肺活检组织培养。

 疑似肺隐球菌病患者诊疗工作流程

2017年浙江省医学会呼吸病学分会发布了《肺隐球菌病诊治浙江省专家共识》，建立了疑似肺隐球菌病患者诊疗工作流程（图1）^[7]。指出患者具有典型的临床特征和影像学表现，同时血清隐球菌抗原检测阳性，临床可考虑肺隐球菌病，并给予抗隐球菌治疗，但在治疗过程中应注意复查评估肺部影像学和病原学检查。对于抗隐球菌治疗疗效不理想的患者应尽快进行组织病理学检查。如诊断肺隐球菌病，建议进行腰穿检查以排除伴发中枢神经系统感染的可能。但对于无症状、非弥漫性病变的免疫功能正常患者，同时血清隐球菌抗原阴性或滴度非常低，腰穿可暂缓进行。

图1 | 疑似肺隐球菌病患者诊疗工作流程

参考文献：

[1] Xiaomeng Hou, Lei Kou, Xiaozhen Han, et al. Pulmonary cryptococcosis characteristics in immunocompetent patients—A 20-year clinical retrospective analysis in China. Mycoses. 2019; 62: 937–944.

[2] Xiaona Xie, Botao Xu, Chang Yu, et al. Clinical analysis of pulmonary cryptococcosis in non-HIV patients in south China. Int J Clin Exp Med. 2015; 8(3): 3114-3119.

[3] Kaixiong Liu, Haibo Ding, Bing Xu, et al. Clinical analysis of non-AIDS patients pathologically diagnosed with pulmonary cryptococcosis. J Thorac Dis. 2016; 8(10): 2813-2821.

[4] Findra Setianingrum, Riina Rautemaa-Richardson, David W. Denning. Pulmonary cryptococcosis: A review of pathobiology and clinical aspects. Medical Mycology. 2018; 0: 1-10.

[5] J. W. Baddley, J. R. Perfect, R. A. Oster, et al. Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection: factors associated with disseminated disease. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008; 27: 937-943.

[6] Ying Zhou, Peng Cheng Lin, Jun Ru Ye, et al. The performance of serum cryptococcal capsular polysaccharide antigen test, histopathology and culture of the lung tissue for diagnosis of pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection. Infection and Drug Resistance. 2018; 11: 2483-2490.

[7] 浙江省医学会呼吸病学分会. 肺隐球菌病诊治浙江省专家共识. 中华临床感染病杂志. 2017; 10(5): 321-326.