隐球菌病的流行病学

隐球菌属至少有70多个种，其中新生隐球菌和格特隐球菌是导致隐球菌病的主要致病菌。新生隐球菌主要感染免疫缺陷人群，如HIV/AIDS患者；格特隐球菌主要感染免疫正常人群。全球每年HIV/AIDS患者中隐球菌性脑膜炎有223000个新发病例，每年死亡人数超过181000。隐球菌性脑膜炎与15%的AIDS患者死亡有关。^[1]

欧美、澳洲、南亚等地的流行病学数据显示，在非AIDS相关隐球菌性脑膜炎患者中，多数患者有免疫功能低下基础疾病，仅7%~32%患者免疫功能正常；而中国内地、香港、台湾地区，以及新加坡华裔患者的数据显示，高达50%~77%隐球菌性脑膜炎患者为免疫功能正常者。^[2]关于肺隐球菌病，国外的研究中无免疫抑制人群的比例较少（17%~35%），而中国的肺隐球菌病更常见于无免疫抑制患者（54%~70%）。^[3]

地理分布

鸟类栖息地是中国新生隐球菌的一个重要的天然储藏库，环境中血清型A新生隐球菌菌株占绝大多数（96%）。1993-2013年间，从中国大陆16个省的鸽粪中总共分离到283个隐球菌菌株。新生隐球菌在中国北纬30-40°分离率最高，为50%；北纬20-30°次之，为29%；北纬40-50°最低，为13%。平均分离率为12.9%，明显低于其他国家。这种差别可能是由于分离方法、样本质量和其他一些环境因素导致的。^[4]（图1）

新生隐球菌的地理分布与经度和气候相关。与中国其他地区相比，东南地区（热带和亚热带地区，气候温暖潮湿）更适合真菌生长和繁殖。目前缺乏中国西部的隐球菌生态学数据。

图1 1993-2013年间，中国大陆进行的新生隐球菌生态研究汇总。阴影地区没有新生隐球菌的生态数据。

与新生隐球菌主要与鸽粪有关不同，格特隐球菌主要分离自树和腐木。例如，格特隐球菌的菌株，尤其是VGI分子型，与澳大利亚和其他地区的桉树密切相关。赤桉自澳大利亚引进中国，广泛分布在北纬17-33°之间，包括江西、广东、广西和浙江。

Li等^[5]收集了中国江西40株赤桉的819份花、花蕾、叶、腐木和树皮样本。然而，并没有从这些样本中分离到格特隐球菌，可能是由于赤桉对气候变化或生态环境的生理学适应。同时分子学鉴定，比培养更灵敏，可能对格特隐球菌在中国的生态学研究有帮助。也应开展格特隐球菌其他生态位的鉴定。

临床分布

新生隐球菌格鲁比变种（血清型A）是全球隐球菌性脑膜炎的最常见病原体（80%），尤其是AIDS患者。格特隐球菌感染，主要是澳大利亚和美国有报道，与新生隐球菌相比较为少见。中国的隐球菌主要临床分离株是血清型A和B菌株，而血清型D和AD菌株占很小一部分，这与生态学研究的结果一致。1987年，Li等第一次对中国大陆9个地区的临床隐球菌菌株进行了血清型研究，鉴定了49株血清型A新生隐球菌和9株血清型B格特隐球菌。得出结论，血清型A和B是中国甚至亚洲隐球菌病的主要致病菌株，该结论由后续的许多研究结果所支持。

基础疾病

2012年，Chen^[6]等汇总了中国隐球菌病的流行病学和治疗方法，以清晰描述中国隐球菌病的概况。作者回顾分析了1985-2010年间1032篇隐球菌相关的报道，涉及8769个隐球菌病病例。其中3698个病例有清楚的基础疾病描述。隐球菌病相关的最常见基础疾病是HIV感染（16%）；第二常见为结核，占14%；肝病排第三位，占12%。后两者可能是基于结核和乙肝在中国的高流行率。其他基础疾病包括系统性红斑狼疮、肾病、糖尿病和癌症。不常见的基础疾病包括重症肌无力、原发性血管炎、术后营养不良、嗜酸性粒细胞增多症、脑膜瘤、胸腺瘤、Even's综合征、中耳炎和甲状腺功能减退症。17%的病例（615例）没有基础疾病。（表1）

表1 中国隐球菌病的基础疾病

与中枢神经系统隐球菌病类似，肺隐球菌病在中国也主要发生在非HIV患者中，大多数患者均免疫正常。基于Zhang（2009）的回顾分析，69.7%（404/580）的肺隐球菌病没有基础疾病，只有3.6%（21/580）的肺隐球菌病患者有HIV感染，这与其他单中心报道的结果一致。

感染部位

大多数病例累及中枢神经系统（7315例）或肺（1142例）。其他受累器官包括皮肤、血、骨骼、胆道、肝和肾。所有肺隐球菌病诊断都基于肺组织活检。大多数病例都进行了真菌培养。1142例肺部感染中有34例中枢神经系统共感染。34例共感染中，有18例描述了治疗结果：11例死亡，7例治愈。所有20例皮肤感染的培养结果均阳性；17例有病理学诊断。其中有15例报道了治疗结果：4例死亡，8例治愈，3例改善。（表2）

表2 隐球菌的侵袭部位

临床症状

  1985年报道了中国第一例AIDS。此后至2010年11月，共有8769例隐球菌病报道，其中7315例累及中枢神经系统（83%）。许多病例由于缺乏特异性的临床表现被误诊。头疼（87%）、发热（74%）、脑膜刺激征（67%）和呕吐（61%）是隐球菌性脑膜炎最常见的临床表现。26%的病例存在精神状态异常。许多病例发展为颅神经损伤。抗真菌治疗后，大约1/4的患者发展出视神经损伤，如视力减退。然而，很多报道忽略了关于颅神经损伤的描述。（图2）

图2  中枢神经系统隐球菌病的临床表现

肺隐球菌病最常见的症状为咳嗽、咳痰、胸闷、发热和其他非特异性的表现。严重程度主要取决于宿主的免疫状态。例如，与免疫功能低下人群相比，大部分的免疫正常患者（24-85.4%）无症状或症状轻微。

参考文献：

[1] Sofia Zavala, John W. Baddley. Cryptococcosis. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41: 69-79.

[2] 刘正印，王贵强，朱利平等. 隐球菌性脑膜炎诊治专家共识. 中华内科杂志, 2018; 57(5): 317-323.

[3] 浙江省医学会呼吸病学分会. 肺隐球菌病诊治浙江省专家共识. 中华临床感染病杂志, 2017; 10(5): 321-326.

[4]    Wei Fang, Zhenzong Fa, Wanqing Liao. Epidemiology of Cryptococcus and cryptococcosis in China. Fungal Genetics and Biology 2015; 78: 7–15.

[5] Li, A., Pan, W., Wu, S., et al. Ecological surveys of the Cryptococcus species complex in China. Chin. Med. J. 2012; 125, 511–516.

[6] C. Yuchong, C. Fubin, C. Jianghan, et al. Cryptococcosis in China (1985-2010): Review of Cases from Chinese Database. Mycopathologia 2012; 173: 329-335.